激酶是催化高能供體分子（如ATP）將磷酸基團轉移到特定底物的酶。激酶大致可分為四大類：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，包含CK1、AGC、CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是關鍵的酶家族，能夠催化蛋白質的磷酸化過程，該過程是神經信息在細胞內傳遞的最后環節，可導致離子通道蛋白及通道門的狀態變化。激酶介導的信息傳遞途徑的異常調節可導致癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝紊亂等多種重要疾病。

    EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）中文名稱為表皮生長因子受體，是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，是ErbBs家族中的重要成員之一。ErbBs受體酪氨酸激酶家族成員包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被稱為ErbB-1或HER1，是原癌基因c-ErbB1的表達產物。它是一個由1186個氨基酸殘基組成的跨膜糖蛋白，分子量為170kDa。像所有RTKs一樣，從N末端到C末端主要是由三個部分結構組成：胞外區（EC）、跨膜區（TM）、胞內區（KD）。EGFR的胞外區可以進一步分為四個子域分別為I，II，III，和IV區。EGFR的胞外區和配體的復合物晶體結構研究表明I，II和III區形成一個口袋，配體可以結合到這個口袋中。

EGF激活EGFR形成不對稱二聚體

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    30%的肺癌患者存在EGFR突變。腫瘤的發生、發展、轉移是一個十分復雜的過程，醫學界對癌癥的共識是：基因變異與惡性腫瘤的發生、發展密切相關，原癌基因的激活即基因變異是導致腫瘤發生的原因之一。EGFR在細胞周期中起重要作用，與細胞生長、增殖、遷移有關。其編碼基因是一個原癌基因，在生理狀態下不表達或只是有限的表達，處于非激活狀態，不具有致癌性。如果編碼該受體的基因發生突變，將會導致多余的EGFR產生，增強了細胞信號的傳導，便容易誘發腫瘤。EGFR的過度活化與腫瘤生長和分級（包括增殖、血管發生、浸潤和轉移）的關鍵過程有關。相比于其他癌癥，EGFR的突變與肺癌的發展相關性更高，EGFR突變在總肺癌人群中占比高達30.6%，遠超其他癌癥。

EGFR突變在肺癌中的比例明顯高于其他癌種

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    目前全球已經上市三代靶向EGFR突變的小分子TKI藥物。三代小分子抑制劑的工作原理均為與ATP分子競爭蛋白激酶上的結合位點結合，以達到抑制劑酶活性的效果。不同代別藥物之間的差異在于其針對的EGFR突變類型以及結合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI藥物：與EGFR可逆性結合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價鍵，形成不可逆性結合，同時對ErbB家族其他成員（如ErbB-2、ErbB-4）產生抑制活性。主要包括阿法替尼和達可替尼；（3）三代EGFR-TKI藥物：高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。

EGFR-TKI發展歷程

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    一、第一代EGFR-TKI藥物

    第一代EGFR-TKI：可逆結合型，不同產品療效相似，均顯著優于化療，但存在耐藥性問題。一代TKI針對EGFR常見的突變類型Del19和L858R，與ATP競爭性結合EGFR酪氨酸激酶區域達到抑制其活性的目的，為可逆結合型。然而EGFR突變陽性的NSCLC患者在使用第一代EGFR-TKI9-13個月后會產生耐藥。

    T790M突變是對第一代TKI藥物產生耐藥性的最主要原因，約50-60%患者接受一代EGFR-TKI治療之后出現了T790M突變。T790M突變是由蘇氨酸Thr790變成體積更大的蛋氨酸Met790，其改變了EGFR激酶區的構像，增強了ATP與EGFR激酶口袋的結合能力，導致ATP在與EGFR-TKI的競爭中勝出而優先與EGFR結合，繼而激活EGFR通路，以致第一代EGFR-TKIs失去應有的療效。

EGFR-TKIs獲得性突變機理

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    目前，國內的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中國上市，隨即厄洛替尼、埃克替尼分別于2006年、2011年在中國上市。三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發生率較低，耐受性更好。

    二、第二代EGFR-TKI藥物

    第二代EGFR-TKI療效提升有限但副作用嚴重，導致其市場競爭力遠弱于一代TKI。為了克服一代耐藥性設計出的不可逆共價結合型，療效較一代提升有限，但副作用嚴重。設計思路上，二代TKI可與位于ATP結合口袋入口處的半胱氨酸殘基（Cys797）發生共價鍵結合，從而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性。同時不可逆結合的特性理論上會在一定程度上克服由T790M突變導致的獲得性耐藥。

一代、二代EGFR-TKI樣本醫院銷售額（億元）

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    臨床效果上，二代TKI對腫瘤的抑制效果優于第一代TKI，但整體提升有限。同時二代TKI過高的IC50導致其治療窗口狹窄，還會導致更高的不良事件發生率和嚴重程度，許多患者因為腹瀉、皮疹等無法耐受的副作用而停藥。導致這些問題的主要原因包括：藥物達到治療效果的濃度遠大于患者可承受的濃度范圍；對EGFR野生型和獲得性EGFR突變的抑制作用沒有選擇性，導致患者出現不良事件。

一代、二代EGFR-TKI梳理

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    三、第三代EGFR-TKI藥物

    目前，國內已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市，分別是阿斯利康的奧西替尼（一線、二線）和翰森制藥的阿美替尼（二線）；艾力斯的艾氟替尼已經提交二線治療的新藥申請；韓美制藥的Olmutinib早在2016年5月便在韓國獲批上市，但因副作用嚴重預計不會進入中國市場；另外我國還有12款藥物處于臨床階段。隨著三代EGFR-TKI藥物進入醫保并獲批一線，將逐步完成對一代藥物的替代，進入快速放量階段。

WZ4002及其與EGFRT790M復合物的晶體結構

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重要三代EGFR-TKI結構式及二線用藥臨床數據

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    智研咨詢發布的《2020-2026年中國抗腫瘤藥物行業市場發展規模及投資前景趨勢報告》數據顯示：截至2019年底，奧希替尼已在全球80個國家及地區獲批，用于EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的一線治療。2019年，奧希替尼全球銷售額達到31.9億美元，較上年同比增長71.5%，是阿斯利康最為暢銷的抗腫瘤產品，目前處于快速放量階段。同時，中國及日本的市場份額占比也在不斷地提升，2019年中國及日本合計銷售額為11.1億美元，占總量的34.9%。

奧希替尼全球銷售額快速增長

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奧希替尼中日市場份額占比不斷提升

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    除上述已上市/已申報NDA的藥物外，目前還有12款國產三代EGFR-TKI藥物處于臨床階段，分別針對非小細胞肺癌的一線、二線治療，包括倍而達的BPI-7711（已公布I期臨床數據）、貝達藥業的D-0316、奧賽康的ASK120067等。若能成功上市，將進一步改變我國的三代EGFR-TKI藥物市場格局，擴大行業的市場規模