一、結直腸癌發病率和死亡率較高，腸癌早篩能有效提高治愈率

    （一）、結直腸癌：發生在胃腸道的高發病率和死亡率的常見癌癥

    結直腸癌（Colorectalcancer，CRC）是人類高發惡性腫瘤，其發病率一直呈上升趨勢，在全球惡性腫瘤發病率中已上升至第三位，其死亡率居惡性腫瘤死因的第二位。在我國，結直腸癌死亡率已位于惡性腫瘤死亡率的第五位，嚴重危害人類健康。結腸癌的發生與飲食、環境、遺傳等密切相關，并且，結腸癌的發生是一個涉及多種癌基因如原癌基因及抑癌基因多個階段的過程，是多種癌基因協同作用的結果。當癌基因與抑癌基因之間的平衡被打破，控制細胞增殖的癌基因持續或過高表達，同時抑癌基因不表達或失活時，便會使癌變細胞逃避機體免疫機制的控制，形成腫瘤，進而導致細胞的惡化及轉移。

    結直腸癌是發生在胃腸道的常見癌癥，發病原因大多與不良生活習慣及老化有關。結直腸癌，又稱為大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、結腸直腸癌、或腸癌，是源自結腸或直腸（為大腸的一部分）的癌癥。結直腸癌早期癥狀不明顯，但隨著癌癥發展，會出現便血、排便習慣改變、腹部包塊、骨盆或下腹持續疼痛、體重減輕等癥狀。大部分的結直腸癌源于生活習慣及老化，少部分則因為遺傳疾病。結直腸癌的風險因子包括飲食、肥胖、抽煙、運動量不足。某些家族遺傳性的疾病如結直腸瘜肉綜合癥和遺傳性非瘜肉癥結直腸癌可能造成結直腸癌，但這些遺傳性疾病在結直腸癌所有病例中比例不到5%。

    結直腸癌在全球癌癥中發病率第三、死亡率第二，在我國癌癥中發病率第三，死亡率第五。數據顯示，全球結直腸癌的發病率（發病病例占癌癥發病總病例的比率）為10.2%，位于第三位；死亡率（死亡病例占癌癥死亡總病例的比率）為9.2%，位于第二位。在中國，根2014年中國結直腸癌的發病率位于第三位，發病病例數占全世界發病總例數的18.6%；死亡率位于第五位，死亡病例數占全世界死亡總例數的20.1%，發病病例數及死亡病例數均居全球第1位。

2018年全球新發癌癥的發病例數及發病率TOP5

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    相關報告：智研咨詢發布的《2019-2025年中國抗癌藥行業市場監測及未來前景預測報告》

2018年全球新發癌癥的死亡例數及死亡率TOP5

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    （二）、腸癌早篩的作用分析

    0/Ⅰ期結直腸癌的5年存活率高達90%以上，而Ⅳ期的5年存活率僅為5%-7%，早期篩查能大幅降低腸癌死亡率。結直腸腺瘤的癌變通常耗時10年左右，所以即使結直腸癌的發病率和死亡率較高，患者也有足夠的時間通過篩查和隨后的腺瘤摘除手術阻斷其癌變過程，即結直腸癌的早期治療成功率很高（腸癌0/Ⅰ期的5年存活率超過90%）。然而，如果沒有進行腸癌早篩，患者往往到了癌癥晚期才會發現自己患癌。此時，這些處于結直腸癌晚期的病人由于缺乏有效的治療手段難以被治愈（腸癌Ⅳ期的5年存活率僅為5%-7%）。因此結直腸癌的早期篩查對后續的治療或預后都非常重要。

美國聯合癌癥委員會（AJCC）結直腸癌的分期法

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    早期結直腸癌治療成本為3-5萬，而晚期治療費用往往超過30萬，及早篩查能節省大量的醫療費用。早期的結直腸癌治療僅需手術，費用大概在3-5萬，且術后無需放化療。但是晚期的結直腸癌治療除了手術以外還要進行化療，常用化療藥物為奧沙利鉑、氟尿嘧啶等，每次化療的費用為8000-15000元，總治療費用往往超過30萬元。所以，及早進行腸癌早篩并發現癌癥能大大減少腸癌的治療費用，減輕患者家庭的負擔。

結直腸癌的各階段費用

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    二、腸癌早篩技術趨勢：DNA檢測技術將引領

    隨著現代人們飲食習慣的改變，運動量的減少，肥胖的人越來越多，導致我國的結直腸癌發病率呈明顯的上升趨勢。4月15-21日是我國第23個全國腫瘤防治宣傳周，在我國所有惡性腫瘤的發病率和死亡率中分居第三位和第五位。我國結直腸癌的高發年齡為45歲左右，與歐美相比提前了12-18年，其發病原因與社會環境、飲食習慣、遺傳因素等有關，目前公認的是動物脂肪和蛋白質攝入過高，食物纖維攝入不足是直腸癌發生的高危因素。

    人們對直腸癌的篩查意識較低，在體檢中往往被忽略，大多數病人發現時已處于晚期，治療效果不佳，死亡率也很高。他表示，六類人群是結直腸腫瘤的高危人群，有以下任何一種情況的百姓都需要提高警惕，重視體檢篩查。

需要篩查人群

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    腸癌早篩技術不斷發展，目前主要有三大篩查技術：結腸鏡檢查、FOBT/FIT檢測技術、基于血液或糞便DNA的篩查技術。（1）1895年，世界上出現首個腸癌篩查技術：剛性乙狀結腸鏡。經過數十年的發展，結腸鏡技術不斷進步。雖然結腸鏡是一種較為準確的篩查手段，被譽為“腸癌檢查的金標準”，但是該技術的侵入性和腸道準備可能對被檢查者造成一定的身心傷害，令許多腸癌風險人群難以耐受或拒絕篩查。（2）1967年，第一種非侵入性篩查技術FOBT（糞便潛血試驗）被提出。20世紀80年代，FIT技術（糞便免疫化學試驗）問世。這兩項技術雖然具有無創、快速等優點，但敏感性較低。（3）20世紀90年代，新一代腸癌篩查技術：基于糞便DNA（sDNA）或血液DNA篩查技術出現。相比于傳統腸癌篩查技術，基于DNA的腸癌篩查技術同時具備非侵入性和高敏感性的優點，將引領腸癌早篩行業的發展潮流。

    （一）、腸癌早篩技術開端：

    敏感性高但具有侵入性的結腸鏡檢查最早出現的腸癌篩查技術：結腸鏡檢查已發展成為腸癌診斷“金標準”，但其侵入性會影響人群篩查依從性。1895年，首個腸癌篩查技術：剛性乙狀結腸鏡出現。20世紀30年代，剛性乙狀結腸鏡首次用于臨床腸癌篩查。然而這項技術給檢查者造成傷害較大且不易操作，并未被推廣。20世紀70年代初，改良后的結腸鏡：纖維內窺鏡技術被正式應用于臨床。1996年后，腸癌篩查有效性被證明，世界逐漸形成在人群中進行腸癌早篩的共識，而柔性乙狀結腸鏡被多個指南納入了推薦方法。現代結腸鏡有可視化、可行切除術、可取病變活檢的特點，高敏感性的特點使其成為腸癌診斷的“金標準”。目前，結腸鏡作為診斷方

腸癌早篩行業發展歷程

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    敏感性高但具有侵入性的結腸鏡檢查最早出現的腸癌篩查技術：結腸鏡檢查已發展成為腸癌診斷“金標準”，但其侵入性會影響人群篩查依從性。1895年，首個腸癌篩查技術：剛性乙狀結腸鏡出現。20世紀30年代，剛性乙狀結腸鏡首次用于臨床腸癌篩查。然而這項技術給檢查者造成傷害較大且不易操作，并未被推廣。20世紀70年代初，改良后的結腸鏡：纖維內窺鏡技術被正式應用于臨床。1996年后，腸癌篩查有效性被證明，世界逐漸形成在人群中進行腸癌早篩的共識，而柔性乙狀結腸鏡被多個指南納入了推薦方法。現代結腸鏡有可視化、可行切除術、可取病變活檢的特點，高敏感性的特點使其成為腸癌診斷的“金標準”。目前，結腸鏡作為診斷方法無法被其他方法替代。但總體上，現代結腸鏡檢查依然具有不少缺點：侵入性、腸道準備繁瑣、有創傷風險，人群篩查依從性較低，禁忌癥人群無法進行此項檢測。這在一定程度上阻礙了腸癌早篩的推進。盡管新出現的無痛腸鏡、CT仿真結腸鏡可以降低部分不適感，但各有缺點，無法取代傳統結腸鏡檢查。所以，腸癌早篩在人群中的滲透仍需非侵入性檢測手段的支持。

    （二）、腸癌早篩技術發展：非侵入性但敏感性較低的FOBT/FIT技術

    FOBT在20世紀30年代首次出現，gFOBT由于技術更成熟逐漸被廣泛應用。20世紀30年代，聯苯胺FOBT技術成功研發并成為首個無創腸癌篩查技術。然而，這項技術并不成熟，檢測敏感性極低，且聯苯胺對使用者具有致癌性。20世紀70年代，愈創木脂法FOBT技術（gFOBT）出現并逐漸被廣泛應用。1973年，gFOBT家用試劑卡篩查結合結腸鏡診斷和治療的組合推動了第一次針對腸癌篩查的RCT驗證。1996年報告期結束后，gFOBT篩查的有效性成功獲得認可，各腸癌篩查指南逐漸將gFOBT納入推薦方法。雖然gFOBT篩查價格便宜，但存在幾點缺陷：（1）飲食限制。愈創木脂法容易受攝入食物及藥品的干擾而使試劑變色，假陽性率高，因此需要提前三天控制飲食和停止服用部分藥品；（2）敏感性低。盡管技術有所改進，但目前FOBT方法的敏感性仍然較低；（3）采樣次數過多。因為血紅素檢測未必能檢測到每次微小出血，所以FOBT試驗一般需要采集三個樣本。

gFOBT的檢測步驟

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    FIT（糞便免疫化學試驗）腸癌篩查技術出現，與FOBT技術相比存在明顯優勢。由于gFOBT方法存在不少缺陷，20世紀80年代FIT技術初次被提出。FIT是通過檢測血紅蛋白的珠蛋白成分來檢測糞便潛血，主要應用針對珠蛋白成分的抗體來檢測。相較gFOBT，FIT方法主要有幾個優點：（1）不受飲食干擾。由于FIT可特異性地檢測人血紅蛋白中的珠蛋白，因而不受飲食限制，此外也不受藥物限制。（2）FIT更能特異性地檢測出下消化道的初血。（3）所需樣本數少，增加患者依從性。gFOBT檢測需要3個樣品，FIT僅需1-2個樣品。另外，VanRossum等人研究發現，60%的受檢者能堅持FIT檢測，但僅47%受測者能堅持FOBT檢測；（4）檢測敏感性高于FOBT。有研究顯示FIT對結直腸癌的檢出率可提高2倍，對晚期腺瘤檢出率可提高4倍。不過FIT也存在部分問題：（1）敏感性仍有提高空間。FIT對結直腸癌敏感性區間大，最低僅73%，對于癌前病變如息肉等檢測敏感性更低。（2）價格高于gFOBT。gFOBT常用產品HemoccultIISENSA（BeckmanCoulter）價格為每盒$127.03/100條，而FIT常用產品SecondGenerationFIT（PinnacleBioLabs）售價為每盒$24.99/兩支，價格略高于gFOBT方法。

gFOBT與FIT檢測方法特點對比

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    （三）、腸癌早篩技術創新

    基于DNA的腸癌早篩技術誕生基于糞便DNA的腸癌篩查技術在90年代開始研發，各階段敏感性遠高于FIT。20世紀90年代，ExactSciences公司率先專注于糞便DNA腸癌篩查技術的研發。該技術基本原理是：檢測腸粘膜脫落進入糞便的發生癌前病變的細胞中的異常DNA。在糞便樣品收集并運輸到檢測中心后，檢測人員通過采用DNA提取和分離技術提取所需DNA，通過DNA檢測技術篩查出早期腸癌。與FIT/gFOBT技術對比，基于糞便DNA的篩查技術有兩個顯著優點：（1）糞便DNA技術有更高的篩查依從性。gFOBT和FIT檢測需要每年進行一次檢測，這導致了較差的年度依從性(31%-53%)，其中超過三年的年度依從性僅為31%，而根據ExactSciences發表在USMD上的研究，基于sDNA的Cologuard產品一年依從性為88.3%。（2）糞便DNA技術在腸癌篩查各階段都較FIT有更高的敏感性，而且FIT遺漏了95%的更易導致腸癌的無柄鋸齒狀腺瘤。盡管sDNA技術優勢明顯，但也存在短板：（1）特異性較低。sDNA相比于FIT特異性略低。（2）價格相對較高。以Cologuard為例，加入醫保后價格為$97一次，相對FIT技術$24.99兩次的價格更為昂貴。基于血液Septin9基因甲基化檢測的技術也可提供更舒適的檢測體驗，但上市產品敏感性低于糞便DNA技術。基于血液DNA檢測主要原理是癌細胞中抑癌基因被甲基化，釋放到外周血中，通過檢測游離DNA中甲基化基因即可做到早期腸癌篩查。以博爾誠的思博定為例，基于血液Septin9基因甲基化檢測只需抽取10ml靜脈血，通過預約進行靜脈采血，中心檢驗所通過對血樣進行檢測分析出具報告。基于血液的DNA檢測篩查，相較糞便檢測方法有以下優點：（1）在取樣舒適性和便捷程度上有明顯優勢，并且因此帶來更好的依從性。（2）對腸癌檢測的敏感性高于FIT/FOBT技術。然而該技術仍存在部分問題：（1）敏感性低于糞便DNA技術。獲國家藥監局批準的“思博定”敏感性為76.6%，低于Cologuard對腸癌的敏感性92%。（2）對前期病變檢出率低。有研究發現血液Septin9基因甲基化在結直腸腺瘤、息肉檢測中檢出率低，使單獨使用該法篩查腸癌癌前病變臨床意義受限。基于血液DNA的篩查手段仍需技術突破。

    基于DNA的腸癌篩查技術雖仍需和結直腸鏡配合使用，但是能更好推進人群進行腸癌早篩，所以漸漸成為行業發展趨勢。雖然新腸癌篩查篩查技術提升了舒適感，且具備較高的敏感性，但這些技術均只能作為前期篩查手段，不能作為診斷依據。若檢測結果為陽性，患者還需進一步做結腸鏡檢查來確診是否患有結直腸癌或其他腸道病變。但綜合來看，在世界各國越來越認識到腸癌早篩的重要性的前提下，具有高敏感性、較為方便的DNA檢測技術能更好地在人群中推廣腸癌早篩，逐漸成為行業發展趨勢。3.國外腸癌早篩新技術正處快速發展期。

    三、國內腸癌早篩行業發展現狀分析同

    （一）、國內腸癌早篩行業處于起步期，多方應努力解決行業發展的制約因素

    1、我國結直腸癌早篩滲透率低，各界應加大宣傳提高腸癌早篩的普及

    我國的結直腸癌患者日益增多，發病病例和死亡病例均高居全球結直腸癌病例的首位。2011年中國結直腸癌發病病例數為31.02萬，死亡病例數為14.96萬，發病率和死亡率均居全國癌癥病例數第五。到了2015年，中國結直腸癌發病病例數達到37.6萬，死亡病例數升至19.1萬，發病率已經躍居到全國第三，死亡率仍居全國第五。2015年全球結直腸癌的發病病例和死亡病例數分別為154.7萬和83.4萬，即2015年中國結直腸癌發病率數占全球結直腸癌總發病數的24.3%，死亡數占全球22.9%，均居全球首位。

中國結直腸癌發病病例的增長情況

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中國結直腸癌死亡病例的增長情況

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    腸癌早篩未得到普及是中國結直腸癌患者持續上升的重要原因，社會各界應采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。除了遺傳因素和不良的生活、飲食習慣，符合條件的結直腸癌高危人群未及時進行腸癌早篩是結直腸癌發病甚至造成患者死亡的重要原因。在上文的分析中提到，結直腸癌早期的5年存活率超過90%，如果患者能及時進行篩查能大大提高他們患癌之后的治愈率和存活率。然而，我國的腸癌早篩并未得到充分的普及，早篩率不高，這主要有兩個原因：（1）結直腸癌高危人群的預防意識薄弱，對結直腸癌的危害性認知不足；（2）我國政府對腸癌早篩的宣傳力度不足。社會各界應采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。在腸癌早篩覆蓋率較好的歐美地區，腫瘤協會等權威機構推廣宣傳力度較大。但我國至今的腸癌篩查項目均是在部分地區帶有試驗性質的試點，囊括人群范圍遠遠不足，篩查滲透率極低，導致我國人群腸癌早篩意識普遍淡薄。所以社會各界應采取有效措施加大腸癌早篩的宣傳。（1）在政府層面上，有關部門應采取有效措施在全國范圍內進行宣傳，如編寫相關政策，設立癌癥篩查宣傳小組并安排人員實地對居民進行走訪宣傳，拍攝并播放腸癌早篩宣傳廣告。（2）在社會組織層面上，我國應呼吁更多胃腸道專業人士組建結直腸癌相關協會，與現有協會一道將更多有效的新腸癌篩查技術納入推薦篩查指南。（3）在企業層面上，企業銷售人員應針對醫生和消費者進行差異宣傳，開展學術推廣活動。

英國與中國癌癥篩查的宣傳對比

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    2、傳統腸癌篩查技術仍是主流，應盡早將DNA早篩技術納入醫保推動發展

    國內腸癌早篩行業仍處于起步階段，傳統篩查技術仍為常用腸癌篩查手段。（1）對于結腸鏡檢查，1978年，北京大學第三醫院最先將結腸鏡檢查技術引進國內并在國內開展乙狀結腸鏡檢查，距今僅有40年的發展歷史。另外，我國部分新型結腸鏡檢查正在探索，如：無痛腸鏡技術、CT仿真結腸鏡，膠囊結腸鏡，但各有缺點，無法替代傳統結腸鏡。（2）對于FIT/FOBT，我國糞便潛血試驗化學法主要有鄰聯甲苯胺法、愈創木脂法、匹拉米洞法等。2014年《中國早期結直腸癌篩查及內鏡診治指南》中FIT/FOBT均被推薦作為初篩手段。到了2016年，我國食藥監局才出臺有關FOBT篩查技術的指導意見：大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則。所以總體來說，我國腸癌早篩行業處于起步期，結腸鏡檢查和FIT技術仍是主流篩查技術。但是，目前已有多家企業逐步布局基于DNA的腸癌篩查技術，2018年11月20日康立明的“長安心”獲得國家藥監局(NMPA)的三類醫療器械注冊證，成為我國首個獲批上市的糞便DNA腸癌檢測試劑盒。因此，未來基于DNA的腸癌篩查技術有望成為主流篩查技術。DNA篩查技術普遍定價較高，企業與政府應共同推動基于DNA的腸癌早篩技術盡早納入醫保。由于技術壁壘較高、敏感性有優勢，基于DNA的創新篩查技術定價普遍較高，與傳統腸癌早篩技術相比缺乏價格優勢，在一定程度上限制了行業的發展。醫保的覆蓋在新技術的推廣和銷售中上作用巨大。以Cologuard銷售額為例，Cologuard在2014進入CMS醫保名單后，2015年之后ExactSciences的營業收入一直保持較高的增長速度。因此，（1）企業應該針對醫保的相關要求對腸癌篩查技術進行改進，進一步提高技術安全性和敏感性以爭取早日納入國家醫保，（2）政府應該主動了解基于DNA的腸癌早篩技術對國家腸癌篩查的重要性，加快對基于DNA的腸癌早篩技術的醫保審核。

2014-2018年ExactSciences營業收入

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    （二）、多個驅動因素作用下，預計我國2023年基于DNA的腸癌早篩技術市場空間約為38億元。

    1、技術創新、政策鼓勵和資本支持共同驅動腸癌早篩行業迅速發展

    DNA生物標志物技術進步大大提高腸癌早篩的準確度。生物標志物（Biomarker）是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生的改變的生化指標，具有非常廣泛的用途。生物標志物技術可用于疾病診斷、判斷疾病分期。所以，在運用DNA檢測技術到腸癌早篩技術時，找到對腸癌特異、敏感并且出現頻次高的標志物非常重要。在我國，多個與生物標志物相關的研究計劃已被列入國家“973計劃”并得到國家自然科學基金等的支持，推動我國的DNA生物標志物技術迅速發展，比如康立明的“長安心”是我國首個在中國人群中篩選出的糞便結直腸癌脫氧核糖核酸甲基化標志物批準用于大腸癌輔助診斷的檢測產品，公司在研發“長安心”時是根據國人的身體特征選擇生物標志物的。qPCR、NGS的運用提高了腸癌早篩的敏感性，兩種技術各有優缺。熒光定量PCR技術（qPCR）通過熒光染料或熒光特異性探針，對PCR產物進行標記跟蹤，實時監控反應過程。每擴增一條DNA鏈，就有熒光染料分子結合到雙鏈DNA上或有熒光分子從探針上釋放，實現熒光信號的累積。通過軟件對熒光積累信息進行分析和計算，獲得待測樣品模板的初始濃度。但是，qPCR技術只能檢測已知的序列和處理低目標數量的樣品。康立明生物的“長安心”和諾輝健康的“常衛清”運用了該技術。下一代高通量測序技術（NGS）可以一次對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定。在基因組水平上，NGS可進行從頭測序而獲得該物種的全長序列，為后續研究奠定基礎；對已知參考序列的物種進行全基因組重測序可檢測新的突變位點，發現個體差異的分子基礎。然而，NGS實驗操作較復雜，數據分析難度較大，檢測周期長，成本較高。銳翌生物科技的“常易舒”和鹍遠基因的“常樂思”運用了該技術。

    2、DNA篩查技術引領行業發展，預計我國2023年基于DNA的腸癌早篩技術市場空間約為38億元。

    傳統腸癌早篩技術存在明顯缺陷，DNA篩查技術引領行業發展潮流。結腸鏡檢查雖然敏感性高，但是其侵入性和需要腸道準備的特性可能給被檢查者的身心帶來傷害。FIT/FOBT檢查雖然屬于非侵入性檢查，但是其過低的敏感性導致該方法不能精確地檢測出結直腸癌。另外這兩種傳統的腸癌篩查方法便利度不足，患者無法在家里完成檢查。所以，便利、非侵入性、高敏感性的基于DNA的腸癌篩查技術市場需求巨大。

傳統腸癌早篩技術的缺點分析

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    在需求、技術、資本和政策三大驅動因素下，預計我國2023年基于DNA的腸癌早篩技術市場空間在中性情況下約為38億元。假設：1、預計2023年我國結直腸癌推薦篩查人群為6億人。根據2018年中華胃腸外科雜志第10期中的《中國結直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》，該共識推薦結直腸癌的篩查人群為40-74歲。又根據2017年國家統計年鑒，我國40-74歲年齡段的人口約為6億人，假設中國在2022年結直腸癌推薦篩查人群數量基本保持不變。2、預計2023年全國推薦篩查人群中約30%接受腸癌早篩。根據衛計委發布的《中國癌癥防治三年行動計劃（2015-2017年）》，結直腸癌重點地區的目標早篩率達到50%，預估屆時全國目標腸癌早篩率為30%。3、預計2023年接受腸癌早篩人群中約2-4%使用基于DNA的新技術。2018年Cologuard的在接受腸癌早篩人群中的市場滲透率約為1.6%，預計2018年美國基于DNA的腸癌篩查技術整體市場滲透率為3-5%。由于中國的腸癌早篩行業仍處于起步階段，國民腸癌篩查意識相比美國較為淡薄，預計2023年中國基于DNA的腸癌早篩技術在接受腸癌早篩的人群中的滲透率達到2-4%。4、預計2023年基于DNA的腸癌早篩產品平均價格為500-900元。目前獲批的“長安心”的價格約為Cologuard價格（$600）的1/3到1/2，考慮到部分產品未來被納入醫保后會有一定降價幅度，預估未來產品的平均價格為500-900元。則：針對預計的市場空間進行敏感性分析，我國2023年基于DNA的腸癌早篩技術市場空間：1）在中性情況下，約為38億元；2）在悲觀情況下，約為18億元；3）在樂觀情況下，約為65億元

預計我國基于DNA的腸癌早篩技術2023年市場空間達18-64.8億元

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2023年基于DNA的腸癌早篩技術市場空間的敏感性分析

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    （三）、競爭格局:多家企業爭相進入基于DNA技術的“新藍海”

    多款基于DNA的腸癌篩查產品已獲得國家藥監局批準。（1）康立明生物是一家專注于基于糞便DNA的腸癌早篩技術研發的企業。創始人鄒鴻志博士是Cologuard的主要發明人之一。核心產品“長安心”正是參考了Cologuard并結合中國人結直腸癌特點研發出來的腸癌早篩產品。2018年11月，“長安心”獲得國家藥監局上市批準，成為首個國家藥監局批準的糞便DNA腸癌檢測試劑盒。（2）博爾誠核心產品“思博定”是基于血液Septin9的腸癌篩查技術，該技術主要是參考了國外EpigenomicsAG的Epiprocolon并加以改進。2014年國家藥監局批準“思博定”上市，成為國內首款獲得國家藥監局批準的基于血液DNA的腸癌早篩技術。（3）為真集團的“常久安”同為基于血液Septin9的腸癌篩查技術。（4）晉百慧生物的核心產品“睿腸太”是一款創新的基于糞便RNA的腸癌篩查技術，在2018年獲國家藥監局上市批準。多家企業爭相進入腸癌早篩新技術行業，未來將有更多產品獲得國家藥監局批準。（1）諾輝健康的核心產品“常衛清”是國內首款基于糞便多靶點FIT-DNA檢測的腸癌篩查技術，在2018年5月進入國家創新醫療器械審評綠色通道。（2）鹍遠生物的“常樂思”是依托NGS的基于血液ctDNA的腸癌早篩技術產品。（3）銳翌生物的“常易舒”也是依托NGS的基于血液DNA的腸癌早篩技術產品。（4）艾米森的“艾長康”是依托PCR技術的基于糞便ctDNA的腸癌篩查產品。

    （四）、擁有優勢產品、率先獲批上市且銷售能力強的企業將突出重圍

    1、基于糞便DNA腸癌早篩技術的企業更易脫穎而出。雖然基于血液DNA篩查技術和基于糞便DNA篩查技術都屬于新腸癌早篩技術，但是糞便DNA腸癌篩查技術的靈敏度明顯更高，甚至在臨床試驗中達到了與結腸鏡十分接近的靈敏度。早在2008年，美國癌癥協會（ACS）、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）等認可的結直腸癌聯合篩查指南將糞便DNA篩查技術納入。國外龍頭ExactSciences的核心產品Cologuard正是基于糞便DNA的篩查技術，并在2014年獲得FDA上市的批準。2、開發出優勢產品的腸癌篩查企業更有發展前景。注重經驗積累及技術創新，開發出在多項指標方面真正優于現有傳統技術或同類技術的產品，真正解決未被滿足的需求是國內腸癌篩查企業成功的關鍵。當前我國腸癌篩查市場需求巨大，而真正各項指標優異、能幫助解決真實需求的基于DNA的腸癌篩查技術更有潛力。例如，由于康立明生物的“長安心”的敏感性和特異性成功經過多項臨床研究證明，該技術率先成為首款國家藥監局批準上市的糞便DNA篩查技術并成功獲得先發優勢。3、率先獲批上市，并擁有較強銷售推廣能力的企業更有競爭力。目前國內基因檢測企業主要有第三方服務和醫院合作兩大商業模式，而由于醫院在產業鏈上擁有更加強勢的地位，與醫院合作更有助于基因檢測企業做強做大，因此率先獲批上市的企業更有優勢。此外，擁有較強銷售推廣能力的企業更容易快速打開并搶占市場。例如ExactSciences在2018年與輝瑞達成銷售合作，共享銷售渠道資源。

    四、結直腸癌免疫檢查點抑制劑未來應用前景

    （一）、尋找新的療效預測標志物

    1、腫瘤PD-L1表達水平

    多種腫瘤的臨床研究數據顯示，PD-L1高表達腫瘤患者對抗PD-1/PD-L1軸治療反應更好。一項研究分析了多項臨床數據發現，15種實體瘤對抗PD-1治療的平均反應率為29%，在PD-L1陽性腫瘤中平均反應率提高至48%，而PD-L1陰性腫瘤中僅為15%。但在結直腸癌中，并未觀察到PD-L1表達水平和CPIs療效之間存在明確的相關性，所以目前指南僅推薦將MMR狀態作為接受CPIs治療的療效預測標志物。未來，采用PD-L1表達水平和其他免疫相關指標聯合預測抗PD-1治療的療效可能是一個方向。

    2、免疫評分（Immunoscore,IS）

    法國的Galon教授基于腫瘤中心（CenteroftheTumor，CT）和侵襲邊緣（InvasiveMargin，IM）中CD8+和CD45RO+細胞密度建立了IS，將評分劃為5個等級（0~4）。由于檢測操作的復雜性，最終選擇不同腫瘤組織區域的CD3+和CD8+細胞密度作為免疫評分的依據。其中，0分患者在CT和IM區域中的CD3+和CD8+細胞均為低密度，4分患者的兩種細胞在CT和IM區域中均為高密度。目前，標準IS評分可以在不同中心得到重復。IS不僅能夠預測早期結腸癌根治術后的復發時間，同樣對轉移性結直腸癌患者接受根治術后的生存也能起到很好的預測作用。在結直腸癌肝轉移患者中，免疫評分高(3-4分)患者5年OS及DFS明顯優于低分(0-2分)患者，同樣T/B評分高分患者OS及DFS也明顯延長。IS似乎在預測結直腸癌的預后方面比TNM分期系統更具有優勢。由于IS是能夠最直接反應腫瘤內部免疫狀態的指標，所以該評分系統或許可以用于預測免疫治療的療效。最近，一項在免疫評分高的轉移性結直腸患者中評價化療聯合pembrolizumab療效的研究即將開展（POCHI研究）。

    3、腫瘤突變負荷（Tumormutationalburden,TMB）

    Stadler等對224例結直腸癌患者的腫瘤組織進行了MMR的檢測和二代測序（MSK-IMPACT，包含341個基因）。結果發現突變數＜20的193例患者全部為pMMR；突變數≥20的31例患者中，28例（90%）為dMMR。以≥20＜150作為dMMR患者TMB檢測的截點值，敏感性和特異性均為100%。有研究者認為免疫治療的最終預測標志物可能不是MMR狀態也不是TMB，而是腫瘤特異性新抗原的存在。這是由于基因表達異常可編碼產生腫瘤特異性新抗原，TMB越高的腫瘤產生特異性新抗原越多，因此更容易被腫瘤特異性T細胞識別和攻擊，因此具有更高突變負荷的腫瘤對CPIs可能更敏感。盡管目前隨著測序技術的發展和完善，TMB已經成為預測免疫治療療效的一個新興的標志物，但對于臨床實際應用仍然存在一定的局限性：①檢測技術要求高；②檢測平臺和數據分析仍需要規范；③雖然TMB已經可以量化，但缺乏明確的截斷值來劃分高突變負荷和低突變負荷腫瘤；④價格昂貴，臨床應用受限。

    4、POLE基因突變

    一項回顧性分析探索了POLE基因突變的預后價值和免疫反應特點。結果顯示在6517名結直腸癌患者中，有66名（1.0%）患者為體細胞POLE突變，相對沒有POLE突變的患者，POLE突變的患者相對年輕（中位診斷年齡54.5vs67.2歲）、男性（75.8%vs55.5%）、右側病灶（68.6%vs39.8%），并且初診時處于疾病較早期（II-III期）。另外，相對于非dMMR的非POLE突變的腫瘤來說，POLE突變的結直腸癌表現出CD8+淋巴細胞浸潤增加，T細胞毒素標志物表達增加。多因素分析結果表明，相對于pMMR結直腸癌，POLE基因突變和dMMR患者的疾病復發風險明顯下降。2017年個案報道了一例81歲結腸癌患者在根治術后出現復發，MSI顯示為MSS，接受標準治療進展后檢測發現POLE突變，并且為高TMB類型，突變負荷達到122/Mb，給予pembrolizumab治療后表現出持續的臨床獲益并且沒有發生治療相關毒性。研究者對該患者復發的腫瘤進行了免疫組化分析，結果發現了大比例的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞，其中超過90%為PD-1+。另外，99%以上的PD-L1表達出現在非腫瘤細胞里，尤其是與CD8+淋巴浸潤細胞鄰近的腫瘤微環境中。提示POLE基因突變腫瘤能夠對pembrolizumab作出良好的免疫應答。盡管POLE基因突變的發生率很低，但如果能夠幫助篩選出一小部分免疫治療可能有效的人群將具有重要意義，這也有待于進一步的臨床研究數據證實。目前，avelumab和durvalumab用于治療POLE基因突變的轉移性結直腸癌的臨床研究正在招募患者中。

    5、腸道菌群

    2018年發表在Science的一項研究發現腸道菌群影響上皮性腫瘤對PD-1抑制劑治療的療效，研究結果顯示，在上皮性腫瘤患者（其中非小細胞肺癌140例，腎癌67例，泌尿道上皮腫瘤42例）中，聯合應用抗生素縮短接受免疫治療患者的OS和PFS。來自MD.Anderson癌癥中心的研究者分析了接受抗PD-1治療的惡性黑色素瘤患者的糞便和口腔拭子樣品。結果發現具有中度腸道細菌多樣性的患者和那些具有較低腸道細菌多樣性的患者都已達到中位無進展生存期，分別為232天和188天；而具有更高的腸道細菌多樣性的患者并未達到中位無進展生存期。2018ASCO會議壁報展示的一項研究對應用CPIs治療多種實體瘤（黑色素瘤、腎癌和非小細胞肺癌）的數據進行回顧性分析發現，CPIs治療前2周或之后6周應用抗生素的患者PFS和OS更短；而治療前使用抗生素相對于治療后使用還要更差。未來，腸道菌群有望成為預測結直腸癌免疫治療療效的重要指標。

    （二）、聯合治療提高應答率

    1、CPIs聯合化療

    既往研究認為化療能夠誘導腫瘤凋亡，導致大量腫瘤相關抗原的釋放，從而調節免疫微環境。2017ASCO會議報道了一項pembrolizumab聯合mFOLFOX6治療進展期結直腸癌（無論MMR狀態）的II期臨床研究，旨在探索在pembrolizumab基礎上聯合mFOLFOX6方案化療是否可以進一步改善晚期結直腸癌患者的預后，研究納入了6例病人進行了安全性研究，隨后進行II期隊列研究。主要研究終點是中位無進展生存期。研究共入組30例病人，其中22例為pMMR。結果顯示，有1例病人完全緩解；15例部分緩解；14例疾病穩定。中位無進展生存尚未達到。安全性方面，聯合治療組更多患者發生中性粒細胞減少，但仍可接受。

    2、CPIs聯合靶向治療

    在轉移性結直腸癌中，約40%患者具有KRAS突變，該類患者不能從抗EGFR治療中獲益，并且目前沒有針對KRAS突變的靶向藥物。在RAS/RAF/MAPK信號通路上，MEK激酶發揮重要作用。臨床前研究發現MEK抑制劑誘導T細胞浸潤，上調MHCI類抗原的表達，與PD-L1抗體聯合應用具有協同增效作用。基于這些數據，研究者設計了一項PD-L1抑制劑atezolizumab聯合MEK抑制劑combetinib治療晚期結直腸癌（包含MSS患者）的Ⅰb期研究。2016ESMO會議公布了這項研究的初步結果，在KRAS突變結直腸癌中，聯合方案的反應率達到20%，在整體結直腸癌患者中反應率是17%。安全性方面，接受atezolizumab聯合combetinib治療的患者耐受性良好。2018ASCOGI會議上公布了第二階段的結果。研究共入組84例經多線治療失敗（79%患者接受≥5線治療）的晚期結直腸癌患者，其中57例為KRAS突變型，38例MSI狀態明確（MSI-H僅1例）。結果顯示，在KRAS野生型患者中ORR為8％，DCR為32％。在KRAS突變患者中，ORR為9％，DCR為30％。目前，正在進行一項在經治的局部晚期或轉移性結直腸癌中對比cobimetinib聯合atezolizumab和atezolizumab單藥或瑞戈非尼單藥療效的研究（NCT02788279）。

    3、免疫聯合針對腫瘤微環境中相關靶點的治療

    越來越多的研究表明腫瘤微環境中的某些分子特征能夠抑制免疫效應，有助于增強腫瘤細胞的免疫逃避能力。動物實驗發現TGF-β參與驅動結腸癌細胞轉移過程中的免疫逃避。在小鼠移植瘤模型中同時應用TGF-β抑制劑和免疫治療進行干預，腫瘤轉移明顯減少，小鼠生存率顯著增加；腫瘤組織中T細胞的浸潤顯著增加，同時T細胞的活性和增殖能力大幅提高。2018ASCO會議報道了一項靶向PD-L1和TGF-β融合蛋白治療HPV相關腫瘤（宮頸癌和頭頸鱗癌）Ⅰ期研究，初步結果提示療效值得期待，在整體人群ORR為37.5%，已知HPV陽性患者中ORR高達45.5%。

    在結直腸癌組織間質中，CD4+和CD8+T細胞能夠產生趨化因子CCL5，而腫瘤細胞表達其受體CCR5。研究發現阻斷CCL5-CCR5通路能夠誘導刺激腫瘤生長的相關細胞因子表達下調，改善腫瘤周圍的炎性微環境；促使M2型腫瘤相關巨噬細胞轉化成具有腫瘤殺傷作用的M1型巨噬細胞，進而發揮抗腫瘤作用。目前，一項聯合pembrolizumab和CCR5抑制劑治療難治性MSS結直腸癌的研究（PICCASSO）正在進行中。未來，基于腫瘤微環境的免疫治療策略將成為提高免疫治療療效的重要手段。

    （三）、靶向新的免疫檢查點

    1、CTLA-4抗體

    一項多中心、多隊列、開放、II期臨床研究CheckMate-142，評估了nivolumab聯合全人源化抗CTLA-4單克隆抗體ipilimumab治療dMMR/MSI-H復發或轉移性結直腸癌患者的療效和安全性。研究共納入119例經過至少一線化療失敗的轉移性結直腸癌患者，主要終點客觀有效率達到55%，疾病控制率達到80%，77%的患者有不同程度的腫瘤退縮；中位緩解持續時間、無進展生存和總生存均未達到；9個月時整組患者的PFS率達到76%，OS率達到87%。最常見的副反應為腹瀉，乏力和瘙癢。研究顯示nivolumab+ipilimumab聯合方案具有協同效應，相比于nivolumab單藥治療更有優勢。并且療效與PD-L1表達，KRAS/BRAF突變狀態，是否有Lynch綜合征無關。這一研究結果提示雙免疫聯合治療可以作為dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治療選擇。

    tremelimumab是完全人源化的抗CTLA-4單克隆抗體,與ipilimumab類似。在Ⅱ期單臂臨床研究中，經標準治療失敗的晚期結直腸癌患者患者接受tremelimumab治療,結果顯示僅有1例患者接受了第二次治療,其余46例患者均在第二次治療前出現了疾病進展或死亡。并且，治療出現了顯著的不良反應,包括腹瀉、潰瘍性結腸炎等。一項正在進行的Ⅰ期研究探索了tremelimumab聯合PD-L1抗體MEDI4736在可切除結腸癌肝轉移中的可行性。

    2、LAG-3抗體

    淋巴細胞活化基因3（lymphocyte-activationgene3,LAG-3/CD223）能夠與PD-1協同抑制CD8+T細胞的活性。臨床前研究表明聯合應用PD-1與LAG-3抗體能夠對CD8+T細胞的活性發揮更強的抑制作用，并且毒性相對于CTLA-4阻斷劑毒性更低。目前，針對LAG-3的免疫球蛋白IMP321在多種實體瘤的Ⅰ期臨床研究中表現出了一定的抗腫瘤活性。在結直腸癌中，針對LAG-3的相關試驗均處于早期階段，抗LAG-3單克隆抗體MBG453單藥或聯合PD-1抗體nivolumab治療包括結直腸癌在內的晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02608268）正在進行中。

    3、TIM-3抗體

    T細胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（Tcellimmunoglobulinandmucin-3,TIM-3）在T細胞、Treg細胞、樹突細胞、NK細胞以及單核細胞表面表達，能夠與PD-1和CTLA-4在免疫反應中發揮協同作用。一項正在進行的包含多種實體瘤的Ⅰ期臨床試驗（NCT02817633）旨在探索抗TIM-3抗體TSR-022與nivoluzumab聯合方案的有效性。

    隨著對腫瘤免疫調控機制認識的逐漸清晰和基因改造技術的不斷進步，腫瘤免疫治療領域得到了空前發展，同時也給臨床治療帶來了挑戰。在結直腸癌治療領域，仍有許多問題待解決：①如何克服免疫治療的獲得性耐藥；②預測超進展人群，避免免疫治療造成的生存受損；③積累更多經驗來應對免疫治療帶來的毒性；④免疫治療與既往的細胞毒藥物不同，其發揮作用持久但會有延遲效應，需要探索一個針對免疫治療的最佳療效評估手段；⑤開發CPIs以外的免疫治療手段。