一、腫瘤免疫治療的分類

    腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法，通過激活體內的免疫細胞和增強機體抗腫瘤免疫應答，特異性地清除腫瘤微小殘留病灶、抑制腫瘤生長，打破免疫耐受的治療方法。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機制，從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞。由于其副作用小、治療效果明顯，正逐漸成為未來腫瘤治療的發展方向，被稱為繼手術、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術。

癌癥各類治療技術優缺

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    相關報告：智研咨詢網發布的《2018-2024年中國腫瘤疫苗產業深度調研及未來發展趨勢報告》

    腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括非特異性免疫刺激和免疫檢驗點阻斷；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種腫瘤疫苗和過繼性免疫細胞治療

腫瘤免疫治療種類

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    非特異性免疫刺激： 包括淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）療法和細胞因子介導的殺傷細胞（CIK）療法。

    LAK療法是利用白細胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴細胞免疫活性細胞，這些細胞主要是由很多種淋巴細胞組成的混合體，包括NK細胞和T淋巴細胞，在體外對腫瘤具有人類白細胞抗原（HLA）非依賴型的殺傷作用，LAK細胞殺傷靶細胞的機制與NK細胞類似，可以通過細胞與細胞接觸識別靶細胞表面結構，也可以通過分泌細胞因子參與殺傷腫瘤細胞。它對腎細胞癌、惡性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤療效較好，對控制微小殘留灶及惡性胸腹水治療效果比較顯著。

    CIK細胞由于來源于患者或健康人的外周血，培養擴增相對容易，目前已經進行腫瘤疫苗：腫瘤疫苗來源于自體或異體腫瘤細胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關抗原（TAA），通過激發特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，客服腫瘤產物所引起的免疫抑制狀態，增強TAA的免疫原性，提高自身免疫力來消滅腫瘤。根據腫瘤疫苗的來源，又可分為腫瘤細胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗等。

    過繼性免疫細胞治療：包括腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）治療，T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T），嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）。非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都是通過增強已有的免疫系統來發揮抗腫瘤作用，不能促使免疫細胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，但是治療效果并不是特別好；過繼性免疫效應細胞治療，是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者轉輸，增強了殺傷腫瘤的免疫細胞數量，并且從而直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞。治療的特異性和靶向性是目前研究的重點和未來的發展方向，因此TCR-T和CAR-T因能夠表達特異性受體靶向識別特異性的腫瘤細胞，受到廣泛的關注和研究，從最開始的基礎免疫研究轉變為臨床應用。

    二、TCR-T和CAR-T的區別

    T淋巴細胞是腫瘤細胞的天敵，在腫瘤免疫應答中起主要作用，對腫瘤細胞有極強的殺傷作用。但是，使用內源性T細胞進行腫瘤免疫治療時，靶抗原需經過加工處理后才能和靶細胞表面的主要組織相容性復合物(main histocompatibility complex，MHC)作用，即“MHC限制性”。然而，腫瘤免疫編輯的過程會使MHC在腫瘤細胞表面表達下降，破壞抗原加工過程，降低肽段免疫原性。這樣長期形成的免疫逃逸機制，能使腫瘤細胞成功躲避T淋巴細胞攻擊，腫瘤快速增殖。此外，人體內腫瘤特異性T淋巴細胞數量較少，并且由于大多數腫瘤細胞不斷表達自體抗原，使得靶向這些抗原的T淋巴細胞通過免疫耐受機制被中和或移除，數量進一步減少。因此，提高提高T淋巴細胞的識別能力的關鍵就在于改進“T淋巴細胞受體”，因而產生了這兩種細胞免疫治療技術：TCR-T和CAR-T。

    TCR-T：TCR-T通過轉導嵌合抗原受體（融合抗原結合域及T細胞信號結構域）或者TCR α/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）的TCR的親和力和戰斗力，使T淋巴細胞能夠重新高效的識別靶細胞。通過輸注能夠識別特異靶標的基因修飾T淋巴細胞，賦予免疫系統以新的非自然免疫活性。這種方法除了能像細胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。TCR基因治療臨床有效率相對較低，尋找有效的腫瘤靶抗原克隆高親和性的TCR受體以及優化TCR的轉化效率是目前的研究重點。

    CAR-T：CAR-T細胞是通過基因工程獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體的T細胞，不需抗原處理和提呈，可直接識別腫瘤相關抗原，激活T細胞分泌多種細胞因子殺傷靶細胞。因此CAR-T細胞可以克服了主要組織相容性復合體限制性，同時通過 增加共刺激分子信號，增強了T細胞的抗腫瘤效應。此外，CAR-T細胞可以準確高效地定位到腫瘤靶點并長期表達，在持久抗腫瘤作用中比單克隆抗體更有效。

    TCR-T和CAR-T這兩種技術的一個共同點在于通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力。因此也都統稱為“T細胞受體重新定向”技術（T cell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。TCR-T只是通過轉入靶向識別基因來使T細胞獲得抗癌效果，而CAR-T使TCR頭部直接換成特異性的抗體，對T細胞的改動更大，這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接進攻癌細胞。

TCR-T和CAR-T比較

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    三、CAR-T療法開啟腫瘤治療新時代

    1、CAR-T細胞的發展歷程

    CAR-T技術的原理就是通過基因工程技術將能夠識別和結合特異性腫瘤抗原的單鏈抗體與T淋巴細胞內的信號分子進行融合，通過病毒載體或轉座子系統等轉染T淋巴細胞，使T淋巴細胞表面表達嵌合抗原受體。轉染后經過純化和大規模擴增后的T淋巴細胞，即CAR-T細胞，可以特異性識別和結合腫瘤細胞表面的抗原并裂解腫瘤細胞，使效應T淋巴細胞的靶向性、殺傷活性和持久性較常規應用的免疫細胞大幅提高，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環境，從而打破宿主免疫耐受狀態，殺滅腫瘤細胞。

    CAR-T細胞的組成包括抗原結合區、跨膜鏈接區和胞內信號區三個部分。胞外區主要是單克隆抗體的單鏈可變區序列（scFv），可識別腫瘤特異性抗原；胞內區主要是T細胞受體CD3的ζ鏈或者是免疫球蛋白Fc受體的γ鏈（FcRγ），向細胞內轉導胞外識別的信號。

    第一代CAR-T：1989年，Gross及其團隊第一次提出了“嵌合受體”的概念，他們將T細胞受體(TCR)的可變區用單鏈抗體（scFv）替代，由此得到了具有抗原靶向性的T細胞，經改造后的T細胞不再具有MHC的限制性，上述嵌合受體的形式已經基本形成了第一代CAR-T細胞的雛形，該類T細胞基本解決了由于腫瘤細胞MHC I丟失而產生的免疫逃逸問題。隨后，在上述“嵌合受體”的設計基礎上，第一代CAR的結構基本確立——由能夠特異性識別某個腫瘤相關抗原的scFv與T細胞內信號傳遞結構域CD3ζ或是FcRγ（Fc-gamma receptor）進行組合。

    第二代CAR-T：為了增強T淋巴細胞在體內持續增殖的能力，第二代CAR-T將共刺激分子如CD28、CD137、CD134和ICOS等重組到CAR的胞內區，有效增強了識別腫瘤相關抗原的活性，促進T細胞活化增殖和白細胞介素2的分泌，從而殺傷腫瘤細胞。

    第三代CAR-T：第三代CAR-T的CAR胞內區增加了兩個共刺激分子，在體外實驗中比第二代有更強的抗腫瘤效應。研究表明聯合CD28-4-1BB 或者CD28-OX40 的CARs能夠持續激活T 淋巴細胞。第三代CAR可增強PI3激酶信號轉導通路的活性，并上調抗凋亡蛋白如Bcl-Xl的表達，使T細胞活化增殖能力增強。然而過強的共刺激分子可引起信號泄露和致死性的細胞因子風暴。此外，第三代CAR-T細胞可能會下調信號轉導的閾值，導致T細胞未經抗原刺激便可激活，從而殺傷周圍的正常組織細胞。

    第四代CAR-T：近年來，為解決第二、三代CAR-T存在的脫靶等毒副作用，第四代CAR-T技術已經在開發。第四代CAR-T，也稱為TRUCKs（T cells redirected for universal cytokine killing）；這種被改造后的T細胞可以在CAR識別靶抗原后，通過激活下游轉錄因子NFAT（nuclear factor activated T cells）來誘導表達促炎性細胞因子白細胞介素-12（IL-12），從而招募環境中的其他免疫細胞（樹突狀細胞、吞噬細胞和自然殺傷細胞等）參與對不表達靶抗原的腫瘤細胞的清除。此外，被募集在腫瘤附近的免疫細胞還可以通過分泌某些細胞因子（如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、IL-4和IL-5等）來調節腫瘤附近的微環境，解除其免疫抑制性，通過調動機體自身免疫力參與對腫瘤的殺傷。

    2、CAR-T細胞的構建

    合理篩選T細胞：CAR-T細胞可以是病毒特異性的，也可以是非病毒特異性的。研究表明，病毒特異性的CAR-T細胞不會增加治療風險，并且體內存活時間和抗腫瘤活性均優于非病毒特異性的CAR-T細胞。初始T細胞經抗原刺激后可產生效應記憶T細胞或中樞記憶T細胞（TCM），TCM在體內可以建立長久免疫細胞記憶應答。因此，可以構建病毒特異性TCM進行CAR轉導，形成雙特異性CAR-T細胞，從而持久高效地殺傷腫瘤細胞。

    安全高效的基因轉導：逆轉錄病毒和慢病毒是常用的基因轉導載體。相比逆轉錄病毒，慢病毒擁有接近100%的轉導率，可感染增殖或未增殖的細胞，可引起持久穩定的基因表達，這些獨特的優勢使其得到廣泛應用。然而病毒載體轉導設備要求嚴格、費用高，并且可能因插入基因突變而導致細胞癌變，目前非病毒載體轉導技術受到越來越多的關注。睡美人轉座子系統可以將DNA質粒整合到人類初始T細胞中，使得CD19特異性CAR基因得到穩定高效表達，成為除病毒載體之外的另一理想選擇。此外，將體外轉錄編碼CAR的mRNA通過電穿孔整合入T細胞，可實現快速高效表達，并且沒有改變T細胞的染色體結構，這種非整合的方式對T細胞基因修飾提供了一種比病毒載體更安全更經濟的選擇。

    四、CAR-T療法技術分析

    1、CAR-T療法優勢

    CAR-T療法具有多種傳統藥物不具備的優點。相較于化療藥物和靶向藥物，CAR-T的靶向性更強，并且可以通過技術修飾達到多靶向的目的。對于相同的靶點，CAR-T細胞均可進行特異性結合。由于CAR-T細胞中加入促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入體內后還可以增殖，可以長期在體內存活，使患者具有長期的免疫功能。

CAR-T療法優勢

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    2、CAR-T療法的臨床應用

    CAR-T療法臨床試驗進展

    對于CAR-T細胞臨床試驗，截止2017年11月31日，全球目前注冊的CAR-T臨床研究項目一共有427個，美國以155項研究位列第一位，中國以145項位列第二。中美兩國開展的CAR-T療法臨床試驗占全部的70%以上。

    在全球研究項目中，有226個項目都在臨床招募中，超過項目總量的50%。已經完成的項目共有82個，其中21個項目拿到結果。美國的研究項目中，盡管招募中的項目占據多數，但可以看到，美國已經完成的研究項目有34項，其中15個項目拿到了結果。而中國已經完成的項目只有6個，并且目前尚未有項目拿到結果。中國的CAR-T研究正處于蓄勢待發的狀態。中國在招募中的臨床研究項目占項目總數的83%，另外還有3個項目在積極準備中，或許一大批研究成果將在未來3-5年陸續出現。

CAR-T的臨床申報分布情況（單位：項）

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CAR-T的臨床申報各年新增數量（單位：項）

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    最早登記的項目是丹麥國王醫院與倫敦大學合作的關于HIV的前瞻性研究。該項目是一項長期的觀察性試驗，自1994年啟動以來，已經先后有10組患者進入試驗。該研究是目前歐洲最大的研究項目，在以色列、阿根廷等35個國家多2萬多名患者進行了隨訪。這是一項持續性的研究項目，預計將在2030年12月完成。

    全球的CAR-T研究從2008年、2009年開始正式起步，并且隨后逐年上升，到2013 年正式爆發。其中，2013到2014年年增長數量為23項，2015到2016年年增長量為31項，2016到2017年年增長量為50項。美國CAR-T研究正式起步時間大約在2010、2011年。但從每年項目增長數量來看，美國的CAR-T研究一直處于一個相對平緩增長狀態。除了2013到2014年出現翻倍增長以外，其他時間新增研究項目的浮動較小。

    中國最早的CAR-T研究項目開始與2011年，由北京協和醫院李太生教授主導。該研究是一項試驗性研究，旨在評估雷公藤總苷在HIV治療中對T細胞免疫激活和免疫激活的影響。該研究一共招收了23名患者，于2013年結束。從每年的新增研究數量來看，中國較全球來說起步時間晚，但變化趨勢與全球趨勢相似。中國的CAR-T 研究在2012、2013年起步，隨著生物醫藥的全球化趨勢，中國的CAR-T研究迅速猛增，其中2015到2016年就增長了29項，遠超美國的同年增長數4項。美國市場已經出現了兩極分化，涌現出了比如諾華，Kite，Juno這樣的領先玩家，而中國市場正快馬加鞭，涌現多家布局CAR-T的企業。

    3、中國CAR-T臨床試驗進展

    CAR-T試驗正在中國各地醫院開展，這些試驗主要在北京、上海、廣東、重慶和江蘇等地的主流醫院進行。國內開展臨床最多的醫療機構主要有中國人民解放軍總醫院、第三軍醫大學西南醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院等，而南京傳奇生物科技有限公司、上海斯丹賽生物技術有限公司等十多家企業也正在開展CAR-T產品開發，涉及的適應征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神經細胞瘤、惡性膠質瘤等，有一些臨床試驗已取得了顯著療效。其中南京傳奇生物科技有限公司今年6月在2017美國臨床腫瘤學會年會上報告稱，該公司開發的CAR-T產品LCAR-B38M對35名既往治療后復發的多發性骨髓瘤患者進行臨床試驗，接受治療后病情緩解率達到100%，有5位觀察期已超過一年，骨髓中檢測不到癌細胞，療效顯著優于美國的臨床試驗結果。

CAR-T試驗在中國的分布（單位：項）

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    4、CAR-T療法的臨床研究方向

    無論是全球市場、美國市場，還是中國市場，CAR-T研究中，關于組織學類型腫瘤和免疫系統疾病研究數量最多。組織學類型腫瘤和免疫系統疾病屬于兩個大類型的疾病，組織學類型腫瘤就包括上皮組織腫瘤、間葉組織腫瘤、結締組織腫瘤等。這兩個類型的研究數量說明了CAR-T研究的整體研究的方向。

    就單一病種來看，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、HIV的相關研究數量最多。原因可能是就目前的醫療水平來說，這些病種相當棘手，保守性和平緩性的治療方案作用不大，CAR-T療法在對急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療，有著顯著的療效。因此，從患者剛需和可行性來說更強，市場也更可觀。

CAR-T在研項目的研究方向種類與數目（單位：項）

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    5、CAR-T臨床試驗抗原靶點

    通過改變特定的抗原靶點元素，CAR-T細胞的特異性可以很容易地靶向特定類型的惡性腫瘤。這使得CAR-T細胞療法被廣泛的應用。許多抗原以這種方式成為靶點。越來越多的抗原被設計成CAR-T細胞，導致大量的CAR-T細胞被用于探索實體瘤和血液惡性腫瘤的治療。

CAR-T臨床靶點匯總

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    6、CAR-T細胞治療血液系統腫瘤

    很多血液腫瘤存在腫瘤特異性抗原，并且有研究清楚的單克隆抗體，這為構建CAR-T細胞提供了良好的靶點和單鏈可變區，臨床試驗表明, CAR-T細胞在治療血液惡性腫瘤中有良好前景。

    以B細胞表面標志物CD19為治療靶點構建的CAR-T細胞，是迄今為止研究最廣泛的CAR-T細胞。在中國CAR-T在研的145例試驗中，有65例以CD19為靶點。最初選擇CD19作為靶點是因為該分子在B系列淋巴細胞白血病的腫瘤細胞表面普遍高表達，但在造血干細胞及絕大多數正常組織中基本不表達，可以防止骨髓抑制等不良反應的發生。針對CD19的CAR有多種構建形式，臨床試驗涉及急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，HL）和小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）等多種血液腫瘤，且表現出優異的療效。以r/r B-All為例，病人的完全應答率多為70~90%。2017年ASCO會議上，CAR-T用于r/r MM（多發性骨髓瘤）中也取得令人矚目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T細胞輸注后2個月內獲得了VGPR。CAR-T細胞治療的出現，為晚期血液腫瘤患者帶來新的希望。

    除靶向CD19外，越來越多的新型靶點的CAR結構開始應用于臨床治療。美國國家癌癥中心靶向CD22的CAR-T治療已開展對濾泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B淋巴細胞白血?。˙-All）等多項血液腫瘤的臨床試驗。其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶點的細胞治療均已在全球不同機構開展臨床試驗。目前，在中國針對非CD19抗原的臨床試驗有19個，包括CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、BCMA、Lewis Y等血液惡性腫瘤抗原。

    四、我國CAR-T研發進展迅速，中國企業有望彎道超車

    1、國內外企業CAR-T臨床結果對比

    截止2017年12月收集到的臨床數據顯示，針對ALL適應癥，諾華的CAR-T療法治療的患者數量為81名，客觀反應率為53%，完全緩解率為40%，效果良好。國內博生吉安科的CD19-CART也是針對ALL患者，目前接受治療的患者數量為19名，客觀反應率為100%，完全緩解率為90%，如果樣本擴大，等待時間的檢驗之后仍有這樣的治療效果，相比于諾華的CAR-T療法將是ALL患者更好的選擇。針對NHL適應癥，Kite的CAR-T療法治療的患者數量為108名，客觀反應率為82%，完全緩解率為58%；接受Juno治療的患者數量為98名，客觀反應率為76%，完全緩解率為55%，臨床效果與Kite的差距不大，但還有待時間檢驗；接受博生吉安科治療的患者數量為2名，完全緩解率為100%，但是樣本太小，預計接受治療的患者數量增加之后才可知道其真實的治療效果。針對MM適應癥，Bluebird的CAR-T療法治療的患者數量為18名，客觀反應率為89%，完全緩解率為22%，除去最低劑量組的3名患者則客觀反應率可達100%，完全緩解率可達26%；南京傳奇的CAR-T療法治療的患者數量為35名，客觀反應率為100%，完全緩解率為74%，臨床效果非常顯著。

部分國內外企業CAR-T臨床結果

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    五、CAR-T國內市場前景廣闊，國家鼓勵創新

    血液腫瘤市場潛力達數百億級

    據國家癌癥中心數據，中國2015年新發癌癥病例429.2萬，其中新增白血病患者人數為7.53萬，新增骨髓瘤患者人數為2.8萬，新增淋巴癌患者人數為8.82萬。ALL患者占兒童白血病患者比例達70%以上，占成年人白血病患者比例為20%左右，因此ALL患者人數至少有1.5萬。據世界衛生組織統計，NHL占淋巴癌患者比例高達89.1%，因此NHL患者人數為7.86萬。目前CAR-T技術針對的癌癥適應癥MM、ALL、NHL目標人群數量至少有12.16萬，現有療法效果較差，而CAR-T療法效果顯著，假設滲透率達到60%，參考諾華CAR-T療法的定價47.5萬美元，Kite CAR-T療法的定價37.2萬美元，假設國內CAR-T療法定價為50萬元/療程，則市場規模可達365億元。如果CAR-T技術可以針對所有的癌癥適應癥，即目標人群擴展到每年的新發癌癥病例429.2萬，則潛在市場規模非常大，而且CAR-T還有其他領域的應用。

CAR-T療法針對的適應癥MM、ALL、NHL國內市場規模估算

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