血液凈化治療作為治療尿毒癥的一種方法，把患者的血液引流出體外， 通過利用不同技術原理制作的裝置(血流透析器、血流灌流器、血流濾過器) 進行血液中溶質和水的傳遞，然后把凈化以后的血液重新輸入到人體內，起到治療的作用。 目前，常用的血液凈化方式包括血液透析、血液濾過、血液灌流等。 不同的血液凈化方式對血液內毒素清除效果也存在不同。血液透析（HD） 是根據彌散的原理，可深入清除患者體內的水溶性小分子毒素（分子量<500Da）， 對大、中分子毒素清除效果不佳；血液濾過（HF） 通過對流作用提高對中分子毒素（分子量 500-5000Da）的清除，從而提高終末期腎病患者的長期預后； 血液灌流（HP）通過疏松、多孔、比表面積大的吸附劑清除中、高分子物質（分子量>5000Da），血液透析器的表面積要小于其暴露于血液的吸附面積，因此 樹脂吸附器對中分子物質清除效果比較好。

三種基本血液凈化技術的區別

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    根據毒素是否與蛋白結合， 尿毒癥毒素分為非蛋白結合毒素（小分子水溶性毒素、中大分子毒素）和蛋白結合毒素。 蛋白結合類毒素是尿毒癥毒素中重要的一類物質，其本身均為小分子物質（分子量＜500 Da），人體內該類物質易與人血清蛋白（human serum albumin，HAS）結合，形成中大分子，馬尿酸（hippuric acid， HA）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate， IS）、硫酸對甲酚（p-cresyl sulfate， PCS）及 3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-酸（3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionicacid， CMPF）為蛋白結合類毒素的典型代表。 毒素長期積聚在體內，除了對腎臟本身的毒性，還能夠損害其他器官和組織，如心臟、血管內皮、腦組織等，與透析患者死亡率密切相關，是尿毒癥心血管并發癥的重要危險因素。

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    終末期腎臟病(ESRD)患者中大分子和蛋白結合類毒素的清除已成為腎臟替代治療的關注焦點之一。 研究顯示， 常規血液透析并不能有效清除蛋白結合類毒素，血液透析濾過(HDF)、高通量血液透析(hHFHD)可增加對其清除效率，但遠低于小分子毒素的清除效率，而且會產生一系列的副作用。

    2004 年， 享有“世界人工細胞之父”的加拿大麥吉爾大學張明瑞教授在深圳大學國際會議廳作的“世界血液灌流的現狀和新技術”學術報告中提出了組合型人工腎（HD+HP） 的概念： 為了發揮兩者各自的優點，將血液灌流器與透析器串聯應用于尿毒癥病人治療。

組合型人工腎(HD+HP)

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    具體而言， 血液灌流對肌酐、尿酸、中分子毒素及蛋白結合類毒素有良好的清除作用，但不能清除水分，也不能調節電解質、酸堿平衡；而血液透析能清除水溶性、蛋白結合低的物質，調節水、電解質紊亂。因此， HP 聯合 HD 治療，能改善中分子、蛋白結合類毒素引起的相關癥狀。 不同血液凈化方式對尿毒癥毒素的清除率為：血液透析+血液灌流＞血液透析濾過＞血液濾過＞血液透析， 組合型人工腎（血液透析+血液灌流）已經成為清除尿毒癥毒素的主要治療方式。

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    隨著組合型人工腎（HD+HP）概念的提出，血液灌流作為新型的血液凈化手段，在臨床上的應用也越來越多。 國外研究顯示， 單純 HD治療只能清除游離的未與蛋白結合的尿毒癥毒素，而對于分子量大于500Da 的中分子及蛋白結合類毒素不能清除，因此單純 HD 治療對蛋白結合尿毒癥毒素的清除率較低；高通量 HD 提高了透析膜的孔徑及濾過系數，增加了對流的效率，同時高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此對中分子及部分蛋白結合毒素有一定的清除率，但效率較低。血液灌流對尿毒癥患者體內蛋白結合類毒素的清除效果明顯優于血液透析，有望成為清除蛋白結合類毒素最為有效的辦法。國內 301 醫院的臨床數據顯示，單純 HP 治療 2 小時對蛋白結合類尿毒癥毒素有一定的清除率，清除率在 15-50%之間。在相同時間內，HP 對晚期糖基化終末產物、瘦素及硫酸吲哚酚的清除效果優于高通量及低通量 HD，對同型半胱氨酸及 ADMA 的清除效果與高通量 HD 無明顯差別，但均高于低通量 HD。

    目前通常在血液灌流中使用的吸附劑主要是活性炭類、多糖類和合成樹脂類，它們通稱為血液灌流材料。血液灌流要求材料在血液相容性、吸附選擇性、機械強度、耐滅菌性能(熱穩定性)諸方面都有一定的要求，因此血液灌流材料的研制是決定灌流效果的關鍵因素。其中，多糖類材料作為一類載體主要應用于免疫吸附領域， 而活性炭和合成樹脂是最為常見的血液灌流吸附劑。活性炭是工業產品，用于醫用級的活性炭必須預先進行嚴格的處理和測定。樹脂是由苯乙烯與二乙烯苯或丙烯酸與二乙烯苯通過共聚反應制備而成的球形交聯共聚物。在其基本骨架上不有離子交換基團的稱為“吸附樹脂” ,帶有離子交換基團的稱為“離子交換樹脂”。

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血液灌流發展史

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    活性炭(Active carbon)比表面積可達 1000 m2/ g , 孔徑較小, 孔隙率高， 孔徑分布較寬, 是一種良好的廣譜吸附，吸附速度快 ，吸附量高。 1964 年， Yatzidis 首先用活性炭對尿毒癥進行 H P 治療, 發現對肌配\尿酸、酚類化合物等小分子物質吸附較好，但炭粒易脫落形成血栓，且血液相容性差， 對血液的有形成分如紅細胞、白細胞、特別是血小板破壞嚴重。直至 60 年代末，華裔加籍學者張明瑞教授開創性地用火棉膠一一白蛋白包囊活性炭， 才克服活性炭的弊端， 成功用于臨床。雖然活性炭吸附能力強， 但吸附選擇性低 , 機械強度差，長時間治療對毒素的吸附效率逐步降低，且價格較高，不利于臨床推廣。國內主要廠家有瑞典金寶、 廊坊愛爾、 淄博康貝等，目前主要應用于中毒急救領域的全血灌流，但銷售量較少，估計占國內灌流器市場的 5%左右，其余主要是合成樹脂。

    離子交換樹脂是帶有官能團（有交換離子的活性基團）、具有網狀結構、不溶性的高分子化合物。 離子交換樹脂應用在血液灌流中 ,臨床研究顯示，雖然離子交換樹脂作為血液灌流的吸附劑 ,具有交換容量大, 交換速度快的優點，但它對血液離子平衡和 pH 有嚴重影響 ，尤其對血小板破壞嚴重，需謹慎使用。20 世紀 70 年代，日本學者對離子交換樹脂 BR601 的實驗研究表明該樹脂對膽紅素有較高的吸附率，后對 BR601 用高分子材料包裹，提高了生物相容性，成功并廣泛用于臨床。 同時，由于離子交換樹脂對血液的有形成分（如紅細胞、白細胞、特別是血小板）有一定的破壞，臨床上一般采用血漿灌流的技術手段。目前， 日本旭化成醫療（BRS-350）、可樂麗醫療（BL-300）、國內健帆生物（BS-330）和愛爾公司（AR-350）對離子交換樹脂進行包膜及其它醫用處理，最終制得醫用級膽紅素吸附劑，用于高膽紅素血癥等疾病的治療。

    吸附樹脂是一類高分子聚合物， 是最近幾年高分子領域里新發展起來的一種多孔性樹脂，由苯乙烯和二乙烯苯等單體，在甲苯等有機溶劑存在下，通過懸浮共聚法制得的魚籽樣的小圓球。 吸附樹脂用于血液灌流是由 Rosenbaum 的研究工作開始的。 1970 年 , Rosenbaum用不包膜的 Amberlite XAD-2 吸附樹脂進行了血液灌流， 開創了將吸附樹脂用于血液灌流的先例。1976 年 , Rosenbaum 又用 Amberlite XAD-4吸附樹脂對急性藥物中毒患者進行了血液灌流 ,療效更好。此種樹脂對某些脂溶性有毒物質的吸附功能超過了活性炭, 但仍導致白細胞和血小板的下降。 1998 年日本得研究人員將多粘菌素 B 涂附在血濾器中空纖維的內壁上, 可以較好地清除血漿中的內毒素. 但是多粘菌素B 價格昂貴, 且具有腎毒性, 如果從載體上脫落則有毒副作用, 并且上述方法需要將血漿與血球分離后, 進行血漿灌流， 費用十分昂貴,不適合在國內推廣。

    因為血液成分復雜，血液凈化吸附樹脂技術含量高，難度大。我國 20 世紀 80 年代以前吸附樹脂的研究與生產均屬空白。 我國南開大學高分子化學研究所自 70 年代末開展對吸附樹脂的研究工作以來，在血液凈化高分子吸附材料方面己取得了大量研究成果。他們研制的大孔吸附樹脂已經成功應用于解毒、腎病、肝病等領域。改變吸附樹脂的載體及樹脂上的功能基團都可以增加對目標物的吸附能力。 目前，吸附樹脂是臨床上使用最多得血液吸附材料。國內有研究顯示，吸附樹脂（下圖 N l、 N 2、 X3） 對尿毒癥患者血漿中分子物質的吸附率為 30%-34% , 而炭化樹脂 ( H 2 )和離子交換樹脂 ( J3 ) 的吸附率較差， 分別為 2 2 . 5%和 15.4%。

吸附樹脂對血漿中分子物質的吸附率高于碳化樹脂和離子交換樹脂

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    血液灌流在臨床上的使用已經有超過 50 年的歷史， 目前仍然是急救中毒領域最主要的治療手段之一。早在 1948 年 Muirhead 和 Reid曾使用離子樹脂進行血液灌流實驗，清除動物體內的尿毒癥毒素；1960 年陰離子交換樹脂被證明可用于清除動物體內的水揚酸鹽和苯巴比妥等毒素；后來， Schreiner 成功地將離子交換樹脂應用于對中毒病人的救治中。 這些研究成果使人們對血液灌流有更深入的理解，并開始應用于臨床治療。早期的臨床經驗表明， 相比于血液透析、腹膜透析等血液凈化技術， 血液灌流有更高的毒素清除率，尤其是對于缺乏解毒劑的藥物中毒，例如巴比妥、 茶堿和百草枯等，以及其他血液凈化方式難以解決的蛋白結合類毒素分子。 因此，血液灌流在 20 世紀 70 年代和 80 年代快速發展起來。 在這期間，血液灌流技術不斷完善， 主要包括吸附劑的改良（例如包裹活性炭以減少并發癥）和新型吸附樹脂的出現。不久之后，血液灌流技術開始被應用于肝衰竭、血管炎以及一些自身免疫性疾病，適應癥不斷拓展。血液灌流的吸附材料主要有活性炭和樹脂，目前均已實現商業化，其中以活性炭為材料的產品占多數。 相比活性炭，樹脂材料（如 XAD 系列） 對脂溶性化合物有更好的吸附和清除能力，但對水溶性化合物的吸附能力稍弱。 其他在臨床實驗中使用過的吸附劑包括特定毒素抗體（如百草枯、 地高辛）、 非特異性吸附劑（如硅藻土）、特異性吸附劑（如β2-微球蛋白）等，但很少實現產品化。

    隨著臨床研究的不斷深入，血液灌流在 70 年代和 80 年代進入快速發展期， 然而 90 年代以后， 學術界對血液灌流的研究熱情卻逐漸消退，其使用頻率也開始逐漸下滑， 而原因是多方面的。

    首先，因為早期的吸附劑血液相容性和吸附特異性較差，導致由灌流引起的并發癥比透析多，主要有血小板減少、白細胞減少、低血鈣癥、 血磷酸鹽過少、低血糖以及纖維蛋白原減少等。 平均來說， 不同的灌流材料都會導致血小板數量下降 20-50%， 但幸運的是， 這種血小板減少一般只是暫時的，極少導致出血癥狀。 同時，灌流也會引起其他生物成分減少，例如前白蛋白、氨基酸、激素、 β-脂蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和補體等。 早期的灌流設備還會引起更多的副反應，包括木炭栓塞、化膿反應、溶血現象等，但大部分可以通過應用新的包裹材料和包裹技術來克服。

動物實現顯示，血液灌流期間白細胞和血小板計數出行暫時性下降，但隨后有逐步恢復的趨勢

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    其次， 吸附劑容易飽和， 需要定期更換， 因此與透析相比灌流的治療成本更高。 由于市場規模有限，美國至今只有活性炭吸附劑實現了商業化，單價在 350-500 美元之間， 遠高于透析器（國內中標價僅100-200 元）。 而且透析器可以重復使用多次， 但灌流器必須每 2-3 小時更換一次，因為隨著吸附劑接近飽和其吸附能力也會隨之減弱。 而在大多數的中毒治療中，通常維持 4-6 小時的灌流才能減輕中毒癥狀，并把血清濃度降至安全范圍。

隨著吸附劑接近飽和，其吸附能力逐漸減弱

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    再則， 新型的高通量透析（High-Flux Dialysis） 技術在某些毒素的清除方面表現出與灌流相近的效果， 因而灌流逐步被透析替代。 相比低通量透析， 高效能、高通量透析有更高的血流速率和透析液速率，大大提升對中大分子的清除率，同時對分子量達到 10,000 Da 的大分子毒素也能透析清除。 雖然對蛋白結合類毒素的清除率不一定能達到灌流的水平，但由于透析比灌流有更少的缺點，因而更容易被臨床醫生接受。

相比低通量透析，高通量透析能顯著提升對中大分子毒素的清除率

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    國外調查顯示，在紐約的 34 家 911 -接收醫院中，僅有 10 家（29%）配備了活性炭灌流器，而且使用頻率較低。在過去 10 年里盡管中毒報告總數量在增長，但是用灌流治療的個案卻越來越少。 最終，血液灌流市場的逐漸萎縮導致國外相關的臨床應用專業知識和監管措施發展緩慢，進一步限制了血液灌流在其他適應癥領域的應用。

紐約34家911-接收醫院中僅29%配備活性炭灌流器

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    目前， 國際學術界對血液灌流的研究還不夠充分，大部分只是單中心臨床試驗，臨床數據不夠完整， 樣本量不夠豐富， 因而腎病學家和臨床毒理學家就血液灌流的治療效果還沒有達成一致的臨床共識。未來還需要更多的深入研究，包括多中心的、國際性的、有明確方法論的隨機對照實驗，以及能夠說明灌流比透析更有臨床價值的頭對頭試驗。 在臨床研究還不明確的情況下， 美國的商業保險公司對血液灌流的報銷范圍做了諸多限制。

    血液透析是終末期腎病患者維持生命的重要手段，但透析患者的遠期生存率仍不見樂觀： 據統計，美國血液透析患者的死亡率仍高于20%，歐洲約為 14%-26%。中大分子尿毒癥毒素的潴留和與透析患者的死亡高度相關。高通量透析器對比低通量有著更大的膜孔徑，能清除更多以β２-微球蛋白（β２－ＭＧ）為代表的蛋白結合毒素，從而改善透析患者預后，提高生存率。 90 年代開始， 高通量透析逐步用于終末期腎病患者的腎替代治療，至 2000 年全球使用人工合成膜的患者達到 60%，其中高通量透析膜占 65%，預計目前全球 50%以上的透析患者使用高通量透析膜。

    盡管高通量透析器的優勢已被多項研究證實，但高通量透析對生存期等臨床預后的影響目前仍存在爭議。 美國和歐洲分別進行了兩項大型隨機對照研究ＨＥＭＯ（2002 年， 1846 例在透患者） 及 ＭＰＯ（2009 年，集意大利、波蘭、西班牙、法國、葡萄牙、德國、比利時等多個歐洲國家的 738 例透析患者），是迄今為止規模最大、設計最嚴謹的研究 HFHD 對預后影響的隨機對照試驗， 結論均認為，較之低通量透析，高通量透析并未顯著改善患者預后（P =0.214，差異性不顯著）。 進一步的研究認為， 主要原因是高通量透析對中分子的清除效果有限， 因此對于殘存腎功能較多的患者，高通量透析帶來的額外臨床獲益可能不明顯。

較之低通量透析，高通量透析并未顯著改善患者預后

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    近年來由于樹脂吸附劑制備技術的發展，以及血灌在清除中大分子尿毒癥毒素方面顯示出不可替代的作用，血液灌流越來越受到國外研究學者的重視。 在過去三十年間， 材料技術和包膜技術的進步使得灌流材料的血液相容性更好， 不僅對毒素分子的吸附有更高的特異性，清除率比高通量透析更高， 而且副作用更少，因此近年來科研人員對利用新型吸附劑進行血液灌流來改善長期透析效果的研究興趣日益濃厚。 另外， 傳統的血液透析和其他血液凈化技術主要是通過彌散和對流來實現毒素的清除，容易受溶質化學特性與透析膜材結構的限制。 當使用彌散和對流的技術無法從患者的血液中清除目標分子時， 吸附劑和血液灌流的使用可能成為血液凈化的另一種選擇。

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    在過去，HP 的應用受到吸附材料的相對生物相容性和它與血液接觸所產生的顯著副作用的限制。今天，這些反應已經變得很罕見，可以用兩種方式來預防：1.血漿灌流： 血漿從血液中分離出來，然后在吸附柱上循環。在吸附完成后，血液重新形成，這樣紅細胞、白細胞和血小板就不會接觸到吸收劑表面，避免了生物不相容反應，但由于治療費用較高，不適宜大范圍臨床推廣。2. 包膜技術：一些吸附劑的表面應用特殊工藝包裹生物涂層或血細胞涂層，這樣就增加了血細胞的耐受力。

血漿灌流原理圖

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    臨床研究顯示，血液灌流對蛋白結合類毒素表現出不錯的清除效果。 以β２-微球蛋白為例，其蓄積不僅可以導致透析相關淀粉樣變，更直接與死亡率相關；國外研究顯示，經過 4 小時的灌流，樹脂吸附劑能使人血清中的β２-微球蛋白濃度下降 99.2%，同時沒有明顯的副作用。隨著更為廣泛臨床研究的開展，血液灌流有望成為改善透析患者預后的重要手段。

4小時灌流后β2-微球蛋白濃度下降99.2%，血液灌流有望成為改善透析患者預后的重要手段

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    國家衛生部 2010 年 2 月印發的《血液凈化標準操作規程（2010版）》，對血液凈化技術的操作和臨床應用進行了明確指導，該規程開拓性地將血液灌流技術的適應癥范圍拓展至除中毒急救以外的免疫性系統疾病、代謝性疾病、感染性疾病和多臟器功能衰竭等疾病，如尿毒癥、重型肝炎、高膽紅素血癥、 銀屑病、 系統性紅斑狼瘡、 類風濕性關節炎、膿毒癥、急性腫瘤溶解綜合癥等疑難或危重疾病等，預計中國市場容量超 100 億元。

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    全民醫保體系的逐步建成的同時，國家也逐步建立了大病保障政策。 2012 年六部委共同發布《關于開展城鄉居民大病保險工作的指導意見》，建立城鄉居民大病保險試點， 解決因病致貧、因病返貧的問題。《指導意見》明確將終末期腎病（尿毒癥）納入大病保險補償政策，實際自付部分報銷比例不低于 50%。 2014 年全面開展城鄉居民大病保險試點工作。納入大病保障體系后，終末期腎病的報銷比例達到90%，有益于顯著減小經濟負擔，延長患者的生存期。目前，大病醫保報銷的費用主要覆蓋血透和腹透， 對血液灌流的報銷額度有限，但是大病醫保的推出有望加快透析治療率的提升，而血液灌流作為血透的輔助治療手段， 其市場需求也將同步提升。 血液灌流在清除中分子方面有著不可替代的作用，長期能夠改善患者預后，降低發病率，提高生存率，而且年治療費用僅 1-3 萬元（按每月一次灌流計算）， 其醫保覆蓋省市及報銷標準具備提升空間。

    相關報告：智研咨詢發布的《2018-2024年中國一次性使用血液灌流器行業深度調研及投資前景分析報告》